L’HPV e il vaccino: il ruolo delle società scientifiche*

*Relazione da: L'HPV e il vaccino a 2 anni dall'esordio. II Incontro Ospedale Cristo Re. Roma, 19 giugno 2009

Le società scientifiche mediche dovrebbero essere consapevoli della grande responsabilità che esercitano nel raccomandare nuovi servizi. Questo compito appare ancora più importante quando riguarda i servizi di prevenzione come programmi di screening e di vaccinazione, in quanto la popolazione target è rappresentata da una popolazione sana nella quale, anche se raramente, possono verificarsi eventi avversi. Considerata questa pur minima “capacità di provocare danno” alla popolazione sana, gli interventi preventivi dovrebbero essere accuratamente analizzati prima di raccomandarne l’impiego nella popolazione generale.

Tale analisi dovrebbe inoltre prendere in considerazione i principi etici e morali in generale ed in particolare quelli di onestà professionale nella convinzione di pensare e agire onestamente senza arrecare danno a nessuno.
Nel mondo
Raccomandazioni per l'impiego di routine e per il recupero proposte da ACIP
- Vaccinazione di routine dei soggetti di sesso femminile di 11-12 anni d'età
L'ACIP raccomanda la vaccinazione di routine dei soggetti di sesso femminile di 11-12 anni d'età con 3 dosi di vaccino quadrivalente dell'HPV. Il ciclo di vaccinazioni può essere avviato sin dai 9 anni di età.
- Vaccinazione di recupero (catch up) dei soggetti di sesso femminile di 13–26 anni d'età
Si raccomanda la vaccinazione dei soggetti di 13-26 anni di età che non sono stati precedentemente vaccinati o che non hanno completato il ciclo di vaccinazioni. Idealmente, il vaccino dovrebbe essere somministrato prima dell'esposizione potenziale all'HPV tramite contatto sessuale; tuttavia, anche i soggetti di sesso femminile che fossero già stati esposti all'HPV dovrebbero essere vaccinati. I soggetti di sesso femminile che non abbiano mai contratto una infezione causata da uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino ne trarranno il pieno beneficio. La vaccinazione si rivelerebbe meno benefica nel caso di soggetti di sesso femminile che avessero già contratto un'infezione da uno o più tipi dell'HPV contenuti nel vaccino. Tuttavia, non è possibile per un operatore medico valutare la misura in cui i
soggetti sessualmente attivi trarrebbero beneficio dalla vaccinazione, e il rischio di infezione da HPV potrebbe restare in essere per tutta la durata della vita sessualmente attiva degli stessi soggetti. Non è mai necessario, a nessuna età, far precedere la vaccinazione da Pap test o screening per identificare il DNA o gli anticorpi dell'HPV.
- Vaccinazione dei soggetti di sesso femminile con meno di 9 anni e più di 26 anni di età
L'uso del vaccino quadrivalente dell'HPV non è stato autorizzato per i soggetti di sesso femminile con età inferiore ai 9 e superiore ai 26 anni. Sono in corso degli studi su soggetti di sesso femminile con età superiore ai 26 anni. Nessuno studio è stato finora condotto su bambini con età inferiore ai 9 anni.
- Vaccinazione dei soggetti di sesso maschile
L'uso del vaccino quadrivalente dell'HPV non è autorizzato per i soggetti di sesso maschile. Nonostante esistano dei dati relativi all'immunogenicità ed alla sicurezza per i soggetti di sesso maschile con età compresa tra i 9 e i 15 anni, non vi sono dati concernenti l'efficacia sui soggetti di sesso maschile di qualsiasi età. Sono in corso studi di efficacia sui soggetti di sesso maschile.
Situazioni particolari in soggetti di sesso femminile in età compresa tra 9 e 26 anni:
- Pap test con esito incerto o anomalo o infezione da HPV nota
I soggetti di sesso femminile con esito incerto o anomalo del Pap test potrebbero aver contratto un'infezione causata da uno qualsiasi dei circa 40 tipi di HPV a basso e ad alto rischio. Non è probabile che tali soggetti abbiano contratto tutti e quattro i tipi di HPV contenuti nel vaccino, e potrebbero non aver contratto nessuno di essi. La vaccinazione potrebbe garantire loro una protezione nei confronti dei tipi di HPV contenuti nel vaccino e non ancora contratti. All'aumentare della gravità degli esiti del Pap test, la probabilità di aver contratto un'infezione da HPV 16 o 18 aumenta e il beneficio che deriverebbe dalla vaccinazione diminuisce. Le donne dovrebbero essere informate sul fatto che gli esiti delle sperimentazioni cliniche non indicano che il vaccino avrà un effetto terapeutico su infezioni da HPV o lesioni cervicali già in essere.
I soggetti di sesso femminile risultati positivi al test HC2 ad alto rischio, condotto assieme ad un Pap test, potrebbero aver contratto un'infezione causata da uno qualsiasi dei 13 tipi ad alto rischio. Questa analisi non identifica tipi specifici di HPV, e nella pratica medica non vengono effettuati di routine test per rilevare tipi specifici di HPV. Le donne che risultano positive al test HC2 ad alto rischio potrebbero non aver contratto nessuno dei quattro tipi di HPV contenuti nel vaccino. La vaccinazione potrebbe garantire loro una protezione nei confronti dei tipi di HPV contenuti nel vaccino e non ancora contratti. Tuttavia, le donne
dovrebbero essere informate sul fatto che gli esiti delle sperimentazioni cliniche non indicano che il vaccino avrà un effetto terapeutico su infezioni da HPV o lesioni cervicali già in essere.
- Condilomi genitali
Una storia di condilomi genitali o la presenza di condilomi genitali evidenti indica un'infezione da HPV, con ogni probabilità causata dai tipi 6 o 11. Tuttavia, questi soggetti di sesso femminile potrebbero non aver contratto un'infezione dall'HPV 6 e 11 o dall'HPV 16 o 18. La vaccinazione garantirebbe loro la protezione nei confronti dei tipi di HPV vaccinali non ancora contratti. Ciò nonostante, le donne dovrebbero essere informate sul fatto che gli esiti delle sperimentazioni cliniche non indicano che il vaccino avrà un effetto terapeutico su infezioni da HPV o condilomi genitali già in essere.
- Allattamento
Alle donne in allattamento può essere somministrato il vaccino dell'HPV.
- Soggetti immunocompromessi
Poiché il vaccino quadrivalente dell'HPV è un vaccino non infetto, può essere somministrato a soggetti di sesso femminile immunocompromessi in seguito a malattie o medicazioni. Tuttavia, la risposta immunitaria e l'efficacia del vaccino potrebbero risultare inferiori rispetto a soggetti immunocompetenti.
- Vaccinazione durante la gravidanza
L'uso del vaccino quadrivalente dell'HPV non è raccomandato durante la gravidanza. Non è stato dimostrato un rapporto causale tra l'uso del vaccino e l'esito negativo della gravidanza o eventi avversi nello sviluppo del feto. Tuttavia, i dati a disposizione relativi alla vaccinazione durante la gravidanza sono limitati. Fino a che non saranno disponibili ulteriori informazioni, l'inizio del ciclo di vaccinazione dovrebbe essere rimandato al periodo successivo al completamento della gravidanza. Nel caso una donna risultasse in stato di gravidanza dopo aver iniziato il ciclo di vaccinazione, le dosi restanti del programma a 3 dosi dovranno essere sospese fino al completamento della gravidanza. Se una dose del vaccino è stata somministrata durante la gravidanza, non è necessario intervenire in alcun modo. E' stato creato un registro relativo al vaccino durante la gravidanza; le pazienti e gli operatori sanitari saranno tenuti a segnalare qualsiasi esposizione al vaccino quadrivalente dell'HPV durante la gravidanza.
Screening del cancro della cervice tra i soggetti di sesso femminile vaccinati
Le raccomandazioni relative allo screening del cancro della cervice non sono diverse per i soggetti di sesso femminile che abbiano ricevuto il vaccino dell'HPV. I tipi di HPV presenti
nel vaccino sono responsabili di circa il 70% dei casi di cancro della cervice; i soggetti di sesso femminile che sono stati vaccinati potrebbero dunque contrarre un'infezione cancerogena causata da un tipo di HPV non contenuto nel vaccino. Inoltre, i soggetti sessualmente attivi prima della vaccinazione potrebbero aver contratto un'infezione da un tipo di HPV presente nel vaccino prima della vaccinazione. Gli operatori sanitari incaricati di somministrare il vaccino quadrivalente dell'HPV dovrebbero sensibilizzare le donne educandole all'importanza dello screening del cancro della cervice.
L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) propone che, per essere pienamente efficace, il vaccino dovrebbe essere somministrato prima dell’esposizione all’infezione da HPV. Il vaccino è comunque raccomandato per tutte le donne da 9 a 26 anni. Le donne sessualmente attive e le donne con pregressa o attuale citologia cervicale anormale o condilomi genitali possono ricevere il vaccino sulla base dell’ evidenza della protezione nei confronti dei genotipi di HPV rimanenti. Dal momento che non c’è alcuna evidenza di protezione dalle malattie causate dai genotipi virali da cui è stata già infettata:
- Le pazienti dovrebbero essere informate che il vaccino potrebbe risultare meno efficace;
- Le pazienti affette da condilomi genitali o con CIN devono comunque sottoporsi ai necessari controlli e trattamenti.
Il test HPV prima della vaccinazione non è raccomandato. Le valutazioni sierologiche non sono affidabili e al momento non sono disponibili in commercio. Sebbene l’immunosoppressione non sia una controindicazione la risposta potrebbe risultare ridotta
La vaccinazione non è raccomandata in gravidanza
- Negli studi clinici la percentuale di gravidanze con eventi avversi è paragonabile nei gruppi vaccino e placebo
- Negli animali non sono stati dimostrati effetti teratogeni .
Secondo l’American Cancer Society, le raccomandazioni per l’uso del vaccino anti HPV sono le seguenti:
- la vaccinazione di routine è raccomandata alle giovani tra 11 e 12 anni;
- le giovani di almeno 9 anni possono ricevere il vaccino anti HPV;
- la vaccinazione catch up è raccomandata anche ai soggetti di sesso femminile di età compresa tra 13 e 18 anni non precedentemente vaccinate o vaccinate in modo incompleto;
- attualmente non vi sono sufficienti dati per raccomandare o per controindicare la vaccinazione nella popolazione generale femminile tra 19 e 26 anni. La decisione se
vaccinare una donna di tale età deve essere basata sulla discussione informata tra la donna ed il medico in relazione al rischio di pregressa infezione virale e il potenziale beneficio derivante dalla vaccinazione. Idealmente il vaccino dovrebbe essere somministrato prima dell’esposizione al Papillomavirus genitale attraverso i rapporti sessuali in quanto il beneficio potenziale probabilmente diminuisce con l’aumento del numero dei partners sessuali;
- la vaccinazione non è attualmente raccomandata alle donne oltre 26 anni e agli uomini;
- lo screening del cervicocarcinoma dovrebbe continuare sia per le donne vaccinate che per le non vaccinate secondo le linee guide ACS.
Al momento quindi l’ACS non ritiene di raccomandare la vaccinazione universale alla popolazione da 19 a 26 anni. La decisione individuale dovrebbe essere basata su un colloquio in cui la donna venga informata del rischio di una pregressa esposizione all’HPV e dei potenziali benefici della vaccinazione.
L’uso del vaccino anti HPV nel periodo da 19 a 26 anni secondo l’American Cancer Society richiede alcune osservazioni :
- La media dei partners sessuali è generalmente 3-4;
- Dati sull’efficacia del vaccino in donne con > 4 partners sessuali non sono disponibili;
- Non è noto il costo-beneficio del vaccino in questo gruppo di età;
- Il beneficio del vaccino diminuisce con l’aumento del numero dei partners sessuali;
- Discutere con la paziente eventuale rischio di pregressa esposizione al virus ed il benefico del vaccino .
Secondo l’American Academy of Pediatrics le ragazze di 11-12 anni di età dovrebbero essere immunizzate di ruotine con il vaccino quadrivalente, con la somministrazione di tre dosi i.m.Il vaccino potrà essere somministrato a partire dai 9 anni di età a discrezione del medico
Inoltre, il vaccino quadrivalente può essere somministrato nelle ragazze e giovani donne di età compresa tra 13 e 26 anni che non siano state precedentemente immunizzate o che non abbiano completato il ciclo vaccinale mentre non è raccomandato nei maschi in assenza dei risultati di efficacia. Il vaccino quadrivalente può essere sommministrato nella stessa visita con altri vaccini raccomandati ma può essere somministrato anche:
- A pazienti con risultato del Pap test anomalo o equivoco;
- Durante l’allattamento;
- A pazienti immunocompromesse (da patologia o farmaci).
Il vaccino non è raccomandato in gravidanza:
- Si raccomanda di indagare sull’ eventuale stato di gravidanza ma non viene richiesto il test di gravidanza;
- In caso di gravidanza posporre le dosi successive; registro delle gravidanze
Continuare a consigliare di seguire le raccomandazioni vigenti in prevenzione oncologica cervicale e su malattie sessualmente trasmesse.
Society for Adolescent Medicine (SAM) accoglie completamente le raccomandazioni ACIP sul vaccino HPV:
Idealmente il vaccino dovrebbe essere somministrato prima della potenziale esposizione all’HPV attraverso i contatti sessuali.
Le donne che potrebbero essere state già esposte all’HPV dovrebbero comunque essere vaccinate.
Il pap test o lo screening per HPV DNA o la ricerca dei titoli anticorpali per HPV prima della vaccinazione non sono necessari, ad ogni età.
Anche la SGO (The Society of Gynecologic Oncologists) accogliendo completamente le raccomandazioni ACIP sul vaccino HPV. La vaccinazione dovrebbe essere offerta a tutte le adolescenti e donne tra 9 e 26 anni comprese quelle con Pap test equivoco o anormale, condilomi genitali e positività al test HC2.
La vaccinazione potrebbe fornire protezione verso l’infezione da tipi di HPV vaccinali non ancora acquisiti, ma non ci sono dimostrazioni sulla possibilità di un effetto terapeutico su lesioni cervicali, vaginali e vulvari già esistenti.
La vaccinazione dovrebbe essere offerta alle donne immunosoppresse (che presentano un rischio più elevato di infezione persistente) anche se non ci sono dati di efficacia e sicurezza in queste donne. I pro e contro della vaccinazione nei soggetti a rischo per graft-versus-host disease dovrebbero essere valutati a causa dell’effetto non conosciuto dell’adiuvante del vaccino in questo gruppo di pazienti.
La vaccinazione durante la gravidanza dovrebbe essere evitata mentre la vaccinazione durante l’allattamento è accettabile. In presenza di malattia acute di grado medio-elevato la vaccinazione dovrebbe essere posticipata dopo la guarigione. I pro ed i contro del vaccino devono essere accuratamente valutati anche nei soggetti con ipersensibilità e reazioni allergiche severe ai componenti del vaccino o ai lieviti.
Per l’European Society of Gynecological Oncology (ESGO), nelle ragazze tra 9 e 13 anni di età sulla base dell’immunogenicità e prima dell’inizio dell’attività sessuale il beneficio della vaccinazione sarà massimo.
Nelle donne di età compresa tra 14 e 26 anni già sessualmente attive il beneficio atteso della vaccinazione è minore.
Le donne di età compresa tra 14 e 26 anni con precedenti anormalità citologiche cervicali potrebbero non aver avuto l’infezione da un tipo di HPV vaccinale e potrebbero quindi beneficiare del vaccino, ma i termini del beneficio non sono noti.
Non c’è nessuna indicazione che la vaccinazione abbia effetto su anormalità citologiche già presenti o displasia già accertata. Queste donne dovrebbero essere avvertite che il vaccino non ha alcun effetto terapeutico.
La vaccinazione durante la gravidanza dovrebbe essere evitata in assenza di studi specifici. Gli studi su animali non indicano nessun effetto dannoso sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.
In Italia
Nella recente edizione dei Requisiti minimi per il trattamento delle neoplasie ginecologiche della Società Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG) vengono riportate le raccomandazioni ed alcune riflessioni sulla vaccinazione anti HPV. La messa a punto di un vaccino profilattico contro l’HPV (il primo vaccino contro un cancro della specie umana) è tra le acquisizioni più rilevanti in tema di prevenzione oncologica degli ultimi decenni. La concreta possibilità di generare una protezione immunitaria contro HPV ad alto (16 e 18) e basso rischio oncogeno (6 e 11) si può tradurre in una netta riduzione di incidenza della patologia correlata a questi genotipi, con l’ottenimento di benefici clinici di grande portata socio-sanitaria.I risultati della sperimentazione clinica in fase II-III del vaccino quadrivalente (HPV 6, 11, 16, 18) e del vaccino bivalente (HPV 16, 18) hanno mostrato un’efficacia protettiva nei confronti del HSIL 16, 18 correlata pari al 100% dopo un follow up di 5 anni. Entrambe le formulazioni appaiono sicure e prive di sostanziali effetti collaterali, anche in occasione di avvenute gravidanze.
Alcune riflessioni sull’utilizzo del vaccino HPV:
Il target ideale è rappresentato dalle giovani in età (pre)adolescenziale tra 9 e 15 anni, cioè in periodo pre-coitarcale laddove quindi non c’è stato contatto con il virus naturale;
Le giovani più adulte, da 16 a 26 anni, possono trovare egualmente beneficio dalla vaccinazione, dato che molte di esse sono ancora negative per genotipi vaccinali;
La copertura di un’ampia quota di popolazione femminile consentirà di escludere il sesso maschile dalla vaccinazione stessa;
Il programma vaccinale dovrà integrarsi con lo screening citologico esistente, di cui si raccomanda tassativamente il proseguimento secondo le raccomandazioni vigenti e senza alcuna sostanziale modifica;
È necessario colmare alcuni aspetti lacunosi della vaccinazione (cross-protezione per altri genotipi, durata della protezione, identificazione del sistema ottimale di monitoraggio tra Pap test e HPV-DNA test, ecc), disegnando ampi trials clinici post-marketing.
Il consenso informato all’atto vaccinale in ambito ginecologico è stato l’argomento trattato da esperti in medicina legale e ginecologia.
Tra le note e raccomandazioni della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia sul vaccino per l’HPV si citano alcune:
Se per massimizzare l’adesione alla vaccinazione può avere senso proporre una co-somministrazione con altri vaccini raccomandati in età adolescenziale, va tenuto presente che la co-somministrazione può creare problemi di minore efficacia.
La vaccinazione non è raccomandata nelle donne oltre i 26 anni di età secondo la farmacopea ufficiale; con adeguata informazione non si può negare una sua possibile utilità in donne adulte HPV-negative.
Come altri tipi di vaccino, anche questa vaccinazione non è raccomandata nelle donne gravide.
Le giovani e le donne immunosoppresse/immunodepresse possono ricevere il vaccino, ma possono avere una risposta immunitaria minore e dunque minore efficacia protettiva.
L’HPV test prima del vaccino non pare di nessuna utilità.
La SICPCV (Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale) riconosce, e quindi raccomanda, l’impiego del vaccino profilattico verso l’HPV nella prevenzione della displasia di alto grado del collo uterino (CIN2/3), e del cervico-carcinoma, causate dagli HPV contenuti nel cocktail
vaccinale. Secondariamente, e sempre in correlazione con le caratteristiche del vaccino, la prevenzione riguarda anche le lesioni vulvari di alto grado (VIN 2/3), vaginali (VaIN 2/3), anali (AIN 2/3) ed i condilomi ano-genitali. Risulta perciò chiaro che i vaccini in esame sono di tipo profilattico e non trovano alcun tipo di impiego nella terapia di lesioni HPV-correlate, e che, inoltre, lo screening citologico è assolutamente raccomandato.
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Ankica Lukic

Università "La Sapienza" - Roma