L’infezione da HPV. Diagnosi colposcopica*
*Relazione da: L'HPV e il vaccino a 2 anni dall'esordio. II Incontro Ospedale Cristo Re. Roma, 19 giugno 2009
Il razionale delle strategie preventive del carcinoma della cervice uterina è legato da molti anni alla stretta correlazione tra presenza dell’HPV e neoplasia, Questa associazione si basa sul riconoscimento attraverso tecniche di biologia molecolare di DNA virale in quasi tutti (oltre il 90 %) i campioni istologici di cervici affette da carcinoma, tanto da portare all’affermazione che l’infezione persistente da HPV è la prima causa necessaria per l’insorgenza delle lesioni preneoplastiche e per la loro evoluzione verso il cancro (Zur Hausen)
Da ciò ne è derivata una sempre maggior diffusione nei programmi di prevenzione dell’HPV DNA test come esame di screening di primo livello, e non solo di triage del pap test borderline, e soprattutto allo sviluppo di vaccini per la prevenzione primaria.
In questo panorama di eventi la citologia, seppur con i suoi limiti in termini di sensibilità e specificità, ha mantenuto un ruolo centrale nei programmi di Screening, la colposcopia ha avuto un ruolo più limitato soprattutto in paesi come gli USA dove per motivi sia economici che culturali non ha avuto una grande diffusione tradizionale come in vari paesi europei tra cui l’Italia.
La colposcopia rappresenta il link indispensabile tra la citologia, le tecniche di biologia molecolare e l’esame istologico nel percorso diagnostico terapeutico della prevenzione delle lesioni preneoplastiche della cervice uterina.
L’infezione da HPV nel tratto genitale inferiore è tradizionalmente suddivisa in clinica, subclinica e latente.
L’infezione clinica si presenta in forma produttiva, evidenziabile ad occhio nudo, si riferisce ai conditomi floridi o acuminati, la diagnosi in genere non presenta difficoltà.
L’infezione subclinica è la forma che viene diagnosticata con il colposcopio solo dopo detersione con acido acetico ed è di diagnosi più complessa.
Alcuni Autori, in particolare Reid hanno cercato uno score che potesse orientare il colposcopista verso la presenza cervicale dell’HPV rispetto alla displasia di grado più elevato.
L’infezione latente è rilevabile solo con i test di biologia molecolare.
Dopo il contagio il virus può rimanere nell’ospite per lunghi periodi.
La latenza è un aspetto biologico importantissimo che spiega la possibilità di recidiva e le fluttuazioni nel tempo per la presenza di HPV DNA nei tessuti
Il significato della colposcopia come indagine atta a riconoscere, circoscrivere ed identificare ogni aspetto fisiopatologico del basso tratto genitale, , nel corso degli anni , ha permesso di rendere questa tecnica in grado di contribuire attivamente alla diagnosi del carcinoma cervicale, ponendo un criterio morfologico differenziale con le altre patologie preneoplastiche e benigne.
In particolare, l’espressione colposcopica più frequente nell’ambito della patologia benigna, che il più delle volte pone l’indicazione all’esame, è l’infezione genitale da HPV (Human Papilloma Virus), denominata condilomatosi. Questa presenta un’incidenza media annua mondiale dell’ 8% , con indici di prevalenza variabili dal 2 al 44%. In Italia, in cui la prevalenza per qualunque tipo di HPV oscilla tra il 7 e il 16%, una donna su 10 presenta condilomi in età fertile, con persistenze virali oltre l’anno presenti in oltre il 30% dei casi affetti, e, tra queste, progressione a displasia grave (CIN 3) nel 14% circa dei casi delle maggiori metanalisi scientifiche. Se però la citologia è anormale, e il referto colposcopico conferma la diagnosi, la prevalenza si incrementa dal 35% , sino al 96% nelle displasie severe.
La colposcopia consente di precisare la localizzazione della lesione da HPV , e permette di valutarne la estensione, di eseguire una topografia precisa sull’esocervice e in parte anche nell’endocervice, per lo meno fino a 1,5 cm. di profondità nel canale. Permette anche di esprimere un grading di severità della lesione stessa, e perciò può indirizzare il prelievo bioptico su quelle aree che mostrano un grado maggiore di anormalità colposcopica. La Classificazione Colposcopica Internazionale (IFCPC) inserisce i condilomi nell’area delle lesioni benigne definite “Miscellanea”, anche se, come abbiamo già accennato, siamo a conoscenza che alcune lesioni cervicali piatte da papillomavirus sono quelle che configurano il quadro delle Trasformazioni colposcopiche Anormali (TA).
Quindi l’osservazione colposcopica dopo applicazione di acido acetico al 3-5 %, rappresenta il tempo fondamentale atto ad evidenziare le aree acetoreattive, sia tipicamente rilevate ad epitelio bianco (forme floride), che quelle di mosaico, punteggiatura (forme piatte con trasformazione anormale-TA), e quindi di formulare un grading lesionale, in base allo spessore e alla regolarità.
Anche l’osservazione dopo applicazione di soluzione di Lugol (test di Schiller), è in grado di dare informazioni predittive di infezione da HPV: in genere le lesioni condilomatose rimangono iodochiare. o possono captare la soluzione in modo disomogeneo.
Per quanto riguarda la localizzazione , i condilomi si distribuiscono come lesione multifocale, intesa topograficamente con la presenza di più foci nello stesso distretto, oppure come lesioni multidistrettuali , quando interessano la contemporanea presenza di formazioni virali in più distretti genitali (cervice, vagina, vulva, perineo, periano). Altre localizzazioni meno comuni o atipiche sono, nella donna , la zona parauretrale, paraclitoridea o endouretrale , e la zona peri o endoanale pre-pettinea.
Le variabili che si possono presentare durante l’esame colposcopico sono caratterizzate dalla presenza di lesioni condilomatose in 2 o più quadranti, le quali condizionano la complessità della lesione e le recidive dopo trattamento. Inoltre il rilievo delle lesioni rispetto alla Zona di trasformazione è un altro aspetto dirimente a seconda della topografia architetturale rispetto alla ZT (Zona di Trasformazione) vi possono essere differenze sia diagnostiche che di approccio terapeutico. nella diagnosi che nel trattamento
Nei casi di dubbio diagnostico si deve procedere ad esame bioptico, che può chiarire il quadro, mentre la tipizzazione con HPV/DNA (Hybrid Capture tipo II) normalmente non si ritiene indispensabile, a meno che la biopsia non dia un’istologia di ASCUS (Atypical Cells of Undeterminant Significance) o di SIL (Squamous Intraepithelial Lesion), soprattutto dopo trattamento. Come abbiamo accennato, la diagnosi di condiloma e di cellularità talvolta può essere confermata istologicamente. Tuttavia la biopsia si può considerare necessaria solo in alcune circostanze :
- Lesioni che non rispondono ai trattamenti o che peggiorano dopo terapia
- Pazienti con immunodeficienza
- Caratteristiche morfologiche particolari: condilomi duri, fissi, ulcerati, con pigmentazione
Il concetto di “focalità” cervicale rappresenta uno degli aspetti fondamentali dell’infezione da HPV,
sia riguardo alla frequenza di recidiva di lesione, che in termine di fattore di persistenza: individuando una suddivisione dell’ esocervice in quattro quadranti, se lesioni condilomatose superano l’estensione dei due (2) quadranti , la possibilità di risoluzione spontanea o di distruzione chirurgica diminuiscono, incrementando il rischio di recidiva. Il concetto di persistenza si esprime invece , non tanto inteso ai sottotipi 6 e 11, che sono comunque a basso rischio, quanto perché in questa dinamica di eventi diviene più
frequente sulla cervice la sovrapposizione di sottotipi ad alto rischio (prevalentemente 16 , 18, 33, 45), che determinano i fattori di promozione cellulare e di integrazione virale oncogenica.
Inoltre, se la condilomatosi è florida o esofitica, esprime l’ azione prevalente dei ceppi 6 e 11 ; quando invece è piatta o endofitica , i sottotipi , espressione oncogenica di azione cellulare trasformante da parte dell’ HPV, sono quelli ad alto rischio, in maggior frequenza rappresentati dai ceppi 16 e 18. Quindi, i fattori che condizionano le variabili citomorfologiche della condilomatosi sono : le caratteristiche dell’infezione, lo stato immunitario locale insito nell’individuo infetto, e la coesistenza della displasia cervicale , denominata CIN .
Nella condilomatosi cervicale si possono caratterizzare le seguenti forme cliniche :
- floride esofitiche
- piatte
- ipercheratosiche
- subcliniche
Le forme floride si suddividono ulteriormente in: HPV acuminato, papillare, polimorfo, digitiforme, raggruppato, in considerazione della forma , grandezza e topografia di lesione. Inoltre la localizzazione colposcopica distingue l’impianto sull’epitelio squamoso giunzionale (Tipo I), sulla Zona di Trasformazione (Tipo II), e infine un impianto satellite sulla periferia esocervicale (Tipo III). Le caratteristiche del condiloma riescono a definirsi meglio dopo applicazione di Acido Acetico (al 3-6%), che può evidenziare capillari circonvoluti, vasi regolari e spaziati, papille bianche con acantosi dell’epitelio di rivestimento, mentre il Lugol presenta iodopositività modesta o settoriale.
I condilomi endocervicali sono meno controllabili, con colposcopia a volte non soddisfacente, e talvolta possono celare displasie o patologia ascrivibile ad adenocarcinoma in situ..
Come succitato, le forme piatte sono generalmente rosse a visione naturale, e dopo Acido Acetico divengono lucide, porcellanate e iper-reflettenti , con aree di mosaico e puntato, sbocchi ghiandolari e zone satelliti: tutto ciò spesso verifica citologia positiva e biopsia deponente per CIN. Talvolta i condilomi possono impiantarsi anche su processi displastici pregressi o, in gravidanza , su aree di deciduosi, per esposizione stromale.
Le forme ipercheratosiche sono normalmente visibili in fase preacetica, e, se di vecchia data, hanno un notevole spessore esocervicale , e spesso sottendono l’infezione attiva da HPV.
La colpite virale è la più evidente forma subclinica, e si distingue in : micropapillare, maculare o reticolare “a raggiera”, con iodoscreziatura.
La colposcopia, nella fase vaginoscopica, è metodica fondamentale di diagnosi di condilomatosi vaginale ; non si finisce mai di consigliare al colposcopista meno esperto che, in caso di positività per HPV citologica o molecolare, è opportuno guardare attentamente le pareti vaginali, perché è lì che potrà trovare la patologia virale. In vagina l’associazione a virosi cervicale è presente nell’ 8-12% dei casi, e quella vulvare dal 6% al 40% nei vari studi clinici. Le localizzazioni più frequenti sono nel terzo superiore e nei fornici, ma anche nella cupola anteriore di pazienti isterectomizzate.
La morfologia distingue forme vaginali esofitiche, esuberanti, papillari, ipertrofiche, plurifocali, a gruppi rilevati. I dati colposcopici sono di forte acetoreattività, capillari a spirale, e varianti avascolari. Anche le VAIN (Vaginal Intraepithelial Neoplasia) sono correlate all’attività e persistenza di HPV, e a livello dei fornici sembrano avere continuità colposcopiche con atipie cervicali.
Infine, la forma florida vulvare, più frequentemente multipla, è normalmente visibile in vulvoscopia ad occhio nudo, e quindi non necessità di visione colposcopica ravvicinata, a meno che la multifocalità non sia in una fase di dimensioni talmente piccole, per cui l’ausilio colposcopico o dell’acido acetico, possa contribuire a definire meglio la lesione durante il trattamento ablativo (laser o radiofrequenza) (microcondilomatosi vulvare).
Le norme educazionali del CDC di Atlanta guidano verso la conoscenza e la diagnosi delle lesioni da HPV, sia per cercare di interrompere lo shedding di diffusione virale, sia soprattutto per la linea di prevenzione del cervicocarcinoma, che comunque si è avviata all’era vaccinale con implicazioni cliniche future nella diagnosi colposcopica di.
Bibliografia
1. Syrianen K, Naud P. et al: Comparing Pap smear cytology, aided visual inspection, screening colposcopy, cervicography and HPV testing as optional screening tools in Latin America. Study design and baseline data of the LAMS study. Anticancer Res., 2005; 25(5): 3469-80.
2. Koutsky L: Epidemiology of genital HPV infection. Am. J. Med. 1997; 102: 3-8.
3. Walker P, Dexeus S, De Palo G, Barrasso R, et al : International terminology of colposcopy : an update report from IFCPC. Obst. Gynec. 2003; 101:175-77
4. Singer A., Monagan JM : Lower genital tract precancer: colposcopy, pathology and treatment. “nd edition. Dec. 1999.
5. Perez LA: Genital HPV: links to cervical cancer, treatment and prevention. Clin. Lab. Scienc. 2001 ; 14(3) : 183-6.
6. Biamonti A, Franchi L, Vittori D, Cangialosi M, Panetta V: Management delle lesioni multifocali da HPV del basso tratto genitale CIC Ed. Int. Atti XIV Congresso Nazionale SICPCV. 1999; 159-62
7. Ferenczy A, Ritter J, Cestero RM : Practical color atlas of cervical colposcopy Publ :Biovision, 2000 : 25-27.
8. Mojana G, Liverani CA: Aspetti clinici della condilomatosi genitale. 2006, Corso Aggiornamento SICPCV su: Infezioni genitali virali e prevenzione del cervicocarcinoma. 85-92
9. Singer A: Colposcopy of CIN/VAIN/VIN and cancer. Eurogin 2007, Montecarlo 4-6 Oct.; TC1-7: 36.
10. Jordan J.: Basic for good colposcopy. Eurogin 2007, Montecarlo, 4-6 Oct; SS 9-2: 50
Sergio Votano
Dirigente medico I Livello . U.O.C Ginecologia, Ambulatorio di Colposcopia e BTG Ospedale San Carlo Roma
Alberto Biamonti
Dirigente medico I Livello Dipartimento Materno-Infantile . U.O. Colposcopia, Ospedale Cristo Re Roma
